Harley Quinn (Margot Robbie) ist vom Joker getrennt. Sie hat sich erst mal eine Hyäne als Haustier zugelegt, etwas angezündet, sich betrunken und mit Clubsängerin Dinah (Jurnee Smollett-Bell) verschwestert. Doch ohne Schutz des weltbekannten Fieslings ist plötzlich halb Gotham hinter ihr her: Quinn hat sich nämlich mit größtem Vergnügen viele Feinde gemacht. Darunter ist auch Clubbesitzer und Mafiaboss Roman Sionis (Ewan McGregor). Dem wiederum hat die junge Taschendiebin Cassandra Cain (Ella Jay Basco) gerade einen wertvollen Diamanten gestohlen. Dinah erfährt, dass die Gothams ganze Unterwelt hinter der Kleinen her ist, das holt wiederum Polizistin Renee Montoya (Rosie Perez) auf den Plan, die Sionis schon lang überführen will … Krachbunte und höchst vergnügte wie explosive Comic-Adaption.